Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine Autoimmunerkrankung, die sich durch eine chronische Entzündung der Gelenke äußert. Ihre Entwicklung wird durch genetische und umweltbedingte Risikofaktoren begünstigt.
Es ist noch gar nicht lange her, dass die ersten Hinweise auf die Identität relevanter Autoantigene bei RA gefunden wurden. Sogenannte „citrullinierte Proteine“ (sie enthalten die Aminosäure Citrullin) sind eines von möglicherweise mehreren Zielantigenen der Autoimmunreaktion, die sich in der Produktion spezifischer Anti-citrullinierte-Proteine-Autoantikörper (ACPA) äußert [1].
Citrullin gehört nicht zu den Standardaminosäuren. Sie entsteht erst nach der Proteinsynthese durch eine Modifikation der Aminosäure Arginin. Diese Umwandlung wird als Citrullinierung bezeichnet und durch Enzyme der Peptidylarginin Deiminasen (PAD)-Familie katalysiert. Der Prozess hat Auswirkungen auf wichtige Proteineigenschaften wie die Ladung, dreidimensionale Konformation und Antigenizität. Citrullinierungen finden in gesunden Geweben statt, sind aber vermutlich auch Teil oder Folge allgemeiner Entzündungsprozesse [1].
Erhöhte Mengen citrullinierter Proteine wurden nun auch in der Gelenkflüssigkeit von RA-Patienten gefunden. Durch die Modifikation der Aminosäuren bilden sich ganz neue Epitope, auf die das Immunsystem der Patienten mit der Bildung von ACPA reagiert. Es ist vielmehr diese Immunreaktion als die bloße Anwesenheit citrullinierter Proteine, die charakteristisch für die RA ist [1].
Risikofaktoren der Rheumatoiden Arthritis
Genetik
Bestimmte Genvarianten sind besonders stark mit dem Auftreten von ACPA assoziiert: Sie kodieren für sogenannte HLA-DR-Moleküle (HLA-DR1, -DR4 und –DR10). Ausgewählte Allele dieser Gene gelten als besondere Risikofaktoren für RA – sie werden aufgrund eines gemeinsamen Sequenzmotivs unter dem Begriff „shared epitope“ zusammengefasst. Die HLA-DR-Moleküle befinden sich auf der Oberfläche von spezialisierten Zellen und sind für die Antigen-Präsentation notwendig. Durch sie werden ausgewählte Bereiche der citrullinierten Proteine für Immunzellen sichtbar, die die ACPA gegen die als „fremd“ erkannten Epitope produzieren.
Umwelt
Ein Umweltfaktor, der deutlich mit RA assoziiert ist, ist das Rauchen von Tabak. Über welche Mechanismen es zu der Krankheit beiträgt, ist allerdings weitestgehend unbekannt. Eine Theorie ist, dass durch die toxischen Bestandteile des Tabaks eine Entzündung ausgelöst wird, die dann zu der verstärkten Synthese citrullinierter Proteine und der folgenden Immunreaktion führt.
Über vergleichbare Wege könnten auch Infektionen an der Entstehung der RA mitwirken. In besonderem Fokus steht die Ansteckung mit dem Bakterium Porphyromonas gingivalis. P. gingivalis befällt die Mundhöhle und ist die Hauptursache für Periodontitis, eine Zahnfleisch-/Zahnwurzel-Entzündung. Vergleicht man RA mit einer P. gingivalis-Infektion, fällt folgendes auf: 1) Die Erkrankungen treten gehäuft in Kombination auf. 2) RA und Periodontitis zeigen beide starke Entzündungsreaktionen, die auch den Knochen angreifen. 3) Die Krankheiten sind teilweise mit den gleichen genetischen und umweltbedingten Risikofaktoren (HLA-DR, Rauchen) assoziiert. 4) P. gingivalis synthetisiert ein Enzym mit PAD-Aktivität, das sowohl die Proteine des Bakteriums als auch Proteine der menschlichen Zellen citrullinieren kann.
Durch diese Eigenschaft könnte eine Ansteckung mit P. gingivalis die Autoimmunreaktion gegen citrullinierte Proteine bei für RA anfälligen Personen fördern [1, 2].
Diagnostische Tests und spezifische Antigene
Diagnostische Tests der ersten und zweiten Generation zum Nachweis der ACPA verwenden „zyklische citrullinierte Peptide“ (CCP) als Substrat, die zwar nicht den in vivo citrullinierten Proteinen bei RA entsprechen [1, 3], die Antikörper jedoch hochspezifisch und sehr sensitiv binden. Anti-CCP-ELISA sind daher mit etwa 98% Spezifität und über 70% Sensitivität die wichtigsten Testsysteme in der serologischen RA-Diagnostik. Doch können die artifiziellen Peptide kaum Informationen über die Ursache und Pathogenese der Krankheit liefern.
Nur langsam nähert sich die Forschung der wahren Identität der in vivo citrullinierten Autoantigene in den Gelenken der RA-Patienten, darunter z.B. Fibrinogen/Fibrin, Vimentin, Kollagen Typ II, Fibronektin und α-Enolase. Autoantikörper gegen die immunodominanten citrullinierten Bereiche der Proteine sind Teil der, wie mittlerweile erkannt wurde, sehr heterogenen Population der ACPA [1, 4]. An der Frage, auf welche Weise sie an der Entstehung und Pathogenese der RA beteiligt sind, wird nun geforscht.
Die Rolle der citrullinierten α-Enolase in der RA
Etwa 40% der RA-Patienten besitzen die für die Krankheit hochspezifischen (97%) Autoantikörper gegen ein citrulliniertes Epitop der α-Enolase, das Peptid CEP-1. Interessanterweise besitzt CEP-1 eine auffallend hohe Sequenzhomologie zum korrespondierenden Peptid der bakteriellen α-Enolase von P. gingivalis. Entsprechend sind humane Anti-CEP-1-Antikörper in der Lage, in vitro citrullinierte, rekombinante P. gingivalis Enolase zu erkennen und zu binden. Daraus entstand die Hypothese der „molekularen Mimikry“ als Ursache für die RA: P. gingivalis besitzt eine α-Enolase, die der menschlichen ähnelt, um vom Immunsystem nicht als „fremd“ erkannt zu werden. Durch die Ähnlichkeit könnte die bakterielle PAD sowohl die P. gingivalis Enolase als auch die menschliche Enolase citrullinieren, gegen die letztlich sensible Personen Antikörper produzieren. Alternativ besteht die Möglichkeit, dass die Immunantwort eigentlich primär gegen die Bakterien und ihre citrullinierten Proteine, u.a. die α-Enolase, gerichtet ist, wobei die gebildeten Autoantikörper später mit dem menschlichen CEP-1 in den Gelenken der RA-Patienten kreuzreagieren.
Weitere Studien sind notwendig, um die molekularen Mechanismen zu verstehen, die P. gingivalis Infektionen mit einer RA-spezifischen Autoimmunität gegen citrullinierte Peptide in Verbindung bringen könnten [2].
Aufgrund der vielen Hinweise auf eine mögliche Rolle des CEP-1 in der Pathogenese der RA hat EUROIMMUN in Zusammenarbeit mit Prof. Venables (Kennedy Institute of Rheumatology, University of Oxford) einen kommerziellen CE-zertifizierten ELISA zum Nachweis der Anti-CEP-1-Antikörper entwickelt.
[1] Wegner N et al., 2010, Immunol Rev 233: 34-54. [2] Lundberg K et al., 2010, Nat Rev Rheumatol 6(12): 727-730. [3] Wiik A et al., 2010, Autoimmun Rev 10(2): 90-93. [4] Lundberg K et al., 2013, Ann Rheum Dis, 72:652-658.